+
Ezetrol co-somministrato con fenofibrato Patologie gastrointestinali: dolore addominale (comune) In uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, studio clinico nei pazienti con iperlipidemia mista, 625 pazienti sono stati trattati per un massimo di 12 settimane e 576 pazienti per un massimo di 1 anno. In questo studio, 172 pazienti trattati con Ezetrol e fenofibrato hanno completato 12 settimane di terapia, e 230 pazienti trattati con Ezetrol e fenofibrato (tra cui 109 che hanno ricevuto Ezetrol da solo per le prime 12 settimane) hanno completato 1 anno di terapia. Questo studio non è stato disegnato per confrontare i gruppi di trattamento per gli eventi non frequenti. I tassi di incidenza (95% CI) per elevazioni clinicamente importanti (& gt; 3 X LSN consecutivamente) delle transaminasi sieriche sono stati 4,5% (1,9, 8,8) e del 2,7% (1,2, 5,4) per fenofibrato in monoterapia e Ezetrol co-somministrato con fenofibrato, rispettivamente, rettificato per l'esposizione trattamento. Corrispondente tassi di incidenza per colecistectomia sono state 0,6% (0,0, 3,1) e 1,7% (0,6, 4,0) per fenofibrato in monoterapia e Ezetrol co-somministrato con fenofibrato, rispettivamente (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Pediatrici (da 6 a 17 anni di età) Pazienti In uno studio che ha coinvolto (da 6 a 10 anni di età) pazienti pediatrici con ipercolesterolemia familiare eterozigote e non-familiare (n = 138), sono stati osservati aumenti di ALT e / o AST (≥ 3X ULN, consecutiva) a 1,1% (1 paziente ) dei pazienti ezetimibe rispetto a 0% nel gruppo placebo. Non ci sono stati aumenti di CPK (≥ 10 volte ULN). Non sono stati segnalati casi di miopatia. In uno studio separato che coinvolge (da 10 a 17 anni di età) pazienti adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 248), gli aumenti delle transaminasi e / o AST (≥ 3X ULN, consecutiva) sono stati osservati nel 3% (4 pazienti) del ezetimibe / simvastatina pazienti rispetto al 2% (2 pazienti) nel gruppo in monoterapia con simvastatina; Queste cifre sono state rispettivamente del 2% (2 pazienti) e 0% per elevazione della CPK (≥ 10 volte ULN). Non sono stati segnalati casi di miopatia. Questi studi non erano adatti per il confronto delle rare reazioni avverse al farmaco. I pazienti con malattia coronarica e ACS Cronologia eventi Nello studio IMPROVE-IT (vedere paragrafo 5.1), che coinvolge 18.144 pazienti trattati sia con ezetimibe / simvastatina 10/40 mg (n = 9067; di cui 6% sono stati titolata a ezetimibe / simvastatina 10/80 mg) o simvastatina 40 mg ( n = 9077; dei quali il 27% è stato titolata a simvastatina 80 mg), i profili di sicurezza sono risultati simili nel corso di un periodo mediano di follow-up di 6.0 anni. I tassi di interruzione a causa di eventi avversi sono state del 10,6% per i pazienti trattati con ezetimibe / simvastatina e 10,1% per i pazienti trattati con simvastatina. L'incidenza di miopatia è stata dello 0,2% per ezetimibe / simvastatina e 0,1% per simvastatina, dove miopatia è stata definita come la debolezza muscolare inspiegabile o dolore con un siero CK ≥10 volte ULN o due osservazioni consecutive di CK ≥5 e & lt; 10 volte ULN. L'incidenza di rabdomiolisi è stata dello 0,1% per ezetimibe / simvastatina e 0,2% per simvastatina, dove rabdomiolisi è stata definita come la debolezza muscolare inspiegabile o dolore con un siero CK ≥10 volte ULN con evidenza di danno renale, ≥5 volte ULN e & lt; 10 volte ULN in due occasioni consecutive con evidenza di danno renale o CK ≥10,000 IU / L senza evidenza di danno renale. L'incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3 X ULN) è stata del 2,5% per ezetimibe / simvastatina e del 2,3% per la simvastatina (vedere paragrafo 4.4.). effetti negativi della colecisti correlati sono stati riportati nel 3,1% vs 3,5% dei pazienti assegnati a ezetimibe / simvastatina e simvastatina, rispettivamente. L'incidenza di ospedalizzazioni colecistectomia è stato di 1,5% in entrambi i gruppi di trattamento. Cancer (definito come qualsiasi nuova neoplasia) è stato diagnosticato durante il processo in 9,4% vs 9,5%, rispettivamente. I pazienti con malattia renale cronica Nello studio del cuore e la protezione renale (SHARP) (vedere paragrafo 5.1), che coinvolgono oltre 9000 pazienti trattati con una combinazione a dose fissa di Ezetrol 10 mg con simvastatina 20 mg al giorno (n = 4650) o placebo (n = 4620), la profili di sicurezza sono risultati paragonabili nel corso di un periodo mediano di follow-up di 4,9 anni. In questo studio, sono stati registrati eventi avversi gravi e solo interruzioni a causa di eventi avversi. I tassi di interruzione a causa di eventi avversi sono stati paragonabili (10,4% nei pazienti trattati con Ezetrol combinata con simvastatina, 9,8% nei pazienti trattati con placebo). L'incidenza di miopatia / rabdomiolisi era 0,2% in pazienti trattati con Ezetrol combinata con simvastatina e 0,1% in pazienti trattati con placebo. elevazioni consecutive di transaminasi (& gt; 3X ULN) si è verificato nel 0,7% dei pazienti trattati con Ezetrol in combinazione con simvastatina rispetto al 0,6% dei pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.4.). In questo studio, non ci sono stati aumenti statisticamente significative nell'incidenza di eventi avversi pre-specificati, tra cui il cancro (9,4% per Ezetrol in combinazione con simvastatina, 9,5% per il placebo), epatite, colecistectomia o complicazioni di calcoli biliari o di pancreatite. Negli studi clinici controllati in monoterapia, l'incidenza di clinicamente importanti aumenti delle transaminasi sieriche (ALT e / o AST ≥ 3 X LSN consecutivamente) è stata simile tra Ezetrol (0,5%) e placebo (0,3%). Negli studi di co-somministrazione, l'incidenza è stata del 1,3% per i pazienti trattati con Ezetrol co-somministrato con una statina e dello 0,4% per i pazienti trattati con una statina da sola. Questi aumenti sono stati generalmente asintomatici, non associati a colestasi, e sono tornati ai valori basali dopo l'interruzione della terapia o con la continuazione del trattamento (vedere paragrafo 4.4.). Negli studi clinici, CPK & gt; 10 x ULN sono stati riportati per 4 del 1674 (0,2%) pazienti trattati con Ezetrol sola vs 1 su 786 (0,1%) pazienti somministrato il placebo, e per 1 di 917 (0,1%) pazienti co-somministrati Ezetrol e una statina vs 4 su 929 (0,4%) pazienti trattati con una statina da sola. Non c'era eccesso di miopatia o rabdomiolisi associato con Ezetrol rispetto al braccio di controllo relativo (placebo o statina da sola) (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione di sospette reazioni avverse Segnalazione sospette reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette costante monitoraggio del rapporto rischi / benefici del medicinale. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare eventuali sospette reazioni avverse attraverso la Yellow Card Scheme a: www. mhra. gov. uk/yellowcard. Negli studi clinici, la somministrazione di ezetimibe, 50 mg / die per 15 soggetti sani per un massimo di 14 giorni, o 40 mg / die per 18 pazienti con ipercolesterolemia primaria fino a 56 giorni, è stato generalmente ben tollerato. Negli animali, nessuna tossicità è stata osservata dopo singole dosi orali di 5000 mg / kg di ezetimibe in ratti e topi e 3000 mg / kg nei cani. Sono stati segnalati alcuni casi di sovradosaggio con Ezetrol; la maggior parte non sono stati associati con esperienze avverse. esperienze avverse riportate non sono state gravi. In caso di sovradosaggio, devono essere impiegate misure sintomatiche e di supporto. 5. Proprietà farmacologiche 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: altri lipidi modificare agenti, codice ATC: C10A X09 Meccanismo di azione Ezetrol è in una nuova classe di composti ipolipemizzanti che inibiscono selettivamente l'assorbimento intestinale di colesterolo e relativi steroli vegetali. Ezetrol è attivo per via orale ed ha un meccanismo d'azione diverso da altre classi di composti ipocolesterolemizzanti (ad esempio le statine, sequestranti degli acidi biliari [resine], derivati dell'acido fibrico e stanoli vegetali). Il bersaglio molecolare di ezetimibe è il trasportatore di steroli, Niemann-Pick C1-simile 1 (NPC1L1), che è responsabile per l'assorbimento intestinale di colesterolo e fitosteroli. Ezetimibe localizza a spazzola dell'intestino tenue e inibisce l'assorbimento di colesterolo, portando ad una diminuzione del passaggio del colesterolo intestinale al fegato; statine riducono la sintesi del colesterolo nel fegato e insieme questi meccanismi distinti forniscono riduzione del colesterolo complementare. In uno studio clinico di 2 settimane in 18 pazienti ipercolesterolemici, Ezetrol ha inibito l'assorbimento intestinale del colesterolo del 54%, rispetto al placebo. Una serie di studi preclinici è stato eseguito per determinare la selettività di ezetimibe per inibire l'assorbimento del colesterolo. Ezetimibe ha inibito l'assorbimento di [14 C] - cholesterol senza alcun effetto sull'assorbimento di trigliceridi, acidi grassi, acidi biliari, progesterone, etinilestradiolo o vitamine liposolubili A e D. Studi epidemiologici hanno dimostrato che la morbilità e mortalità cardiovascolare variano direttamente con il livello di C-totale e LDL-C e inversamente con il livello di HDL-C. La somministrazione di Ezetrol con una statina è efficace nel ridurre il rischio di eventi cardiovascolari nei pazienti con malattia coronarica e la cronologia degli eventi ACS. Efficacia e sicurezza clinica In studi clinici controllati, Ezetrol sia come monoterapia o co-somministrato con una statina ha ridotto significativamente il colesterolo totale (C-totale), colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL-C), apolipoproteina B (Apo B) e trigliceridi (TG) e aumento del colesterolo ad alta densità (HDL-C) in pazienti con ipercolesterolemia. In un doppio cieco,, 8 settimane di studio controllato con placebo, 769 pazienti con ipercolesterolemia già in trattamento con statine in monoterapia e non al National Cholesterol Education Program (NCEP) LDL-C obiettivo (2,6-4,1 mmol / l [100 a 160 mg / dl], a seconda delle caratteristiche al basale) sono stati randomizzati a ricevere o Ezetrol 10 mg o placebo in aggiunta alla loro in corso di terapia con statine. Tra non i pazienti trattati con statine a C-LDL al basale (obiettivo 82%), significativamente maggiore di pazienti randomizzati a Ezetrol raggiunto il loro obiettivo di LDL-C all'endpoint dello studio rispetto ai pazienti randomizzati a placebo, 72% e 19%, rispettivamente. Le riduzioni di LDL-C corrispondenti erano significativamente differenti (25% e 4% per Ezetrol rispetto al placebo, rispettivamente). Inoltre, Ezetrol, aggiunto al in corso di terapia con statine, è diminuito significativamente C-totale, Apo B, TG e aumento HDL-C, rispetto al placebo. Ezetrol o placebo aggiunti alla terapia con statine ridotta della proteina C-reattiva mediana del 10% o 0% dal basale, rispettivamente. In due, in doppio cieco, randomizzati, controllati con placebo, di 12 settimane di studi nel 1719 pazienti con ipercolesterolemia primaria, Ezetrol 10 mg significativamente abbassato totale-C (13%), LDL-C (19%), Apo B (14%) , e TG (8%) e l'aumento di HDL-C (3%) rispetto al placebo. Inoltre, Ezetrol ha avuto alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche di vitamine liposolubili A, D, ed E, nessun effetto sul tempo di protrombina, e, come altri agenti ipolipemizzanti, non ha compromesso la produzione di ormone steroide corticosurrenale. In uno studio multicentrico, in doppio cieco, studio clinico controllato (ENHANCE), 720 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 80 mg (n = 357) o simvastatina 80 mg (n = 363) per 2 anni. L'obiettivo primario dello studio è stato quello di indagare l'effetto della / terapia di combinazione simvastatina ezetimibe sulla carotide spessore intima-media (IMT) rispetto alla monoterapia con simvastatina. L'impatto di questo marker surrogato sulla morbilità e mortalità cardiovascolare non è ancora dimostrata. L'endpoint primario, la variazione media IMT di tutti i sei segmenti carotidi, non differiva significativamente (p = 0,29) tra i due gruppi di trattamento come misurato da B-mode ultrasuoni. Con ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 80 mg o 80 mg di simvastatina da sola, l'ispessimento dell'intima-mediale aumentata di 0,0111 millimetri e 0,0058 millimetri, rispettivamente, rispetto durata due anni dello studio (con punteggio medio carotideo 0,68 millimetri e 0,69 millimetri, rispettivamente. Ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 80 mg ha abbassato LDL-C, C-totale, Apo B, e TG significativamente più di simvastatina 80 mg. L'aumento percentuale di HDL-C è risultata simile nei due gruppi di trattamento. Le reazioni avverse riportate per l'ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 80 mg sono stati coerenti con il suo noto profilo di sicurezza. In uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato, 138 pazienti (59 maschi e 79 femmine), da 6 a 10 anni di età (età media 8,3 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote e non-familiare (HeFH) con livelli basali di colesterolo LDL tra il 3.74 e 9.92 mmol / l sono stati randomizzati a Ezetrol 10 mg o placebo per 12 settimane. Alla settimana 12, Ezetrol ha ridotto significativamente C-totale (-21% vs 0%), C-LDL (-28% rispetto al -1%), Apo-B (-22% rispetto al -1%), e non - HDL-C (-26% vs 0%) rispetto al placebo. Risultati per i due gruppi di trattamento erano simili per TG e HDL-C (-6% rispetto al + 8% e + 2% rispetto al + 1%, rispettivamente). In uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato, 142 ragazzi (stadio di Tanner II e superiore) e 106 ragazze postmenarchal, da 10 a 17 anni di età (età media 14,2 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH) con livelli basali di colesterolo LDL tra 4.1 e 10.4 mmol / l sono stati randomizzati a Ezetrol 10 mg somministrato in concomitanza con simvastatina (10, 20 o 40 mg) o simvastatina (10, 20 o 40 mg) da solo per 6 settimane, co-somministrato Ezetrol e 40 mg di simvastatina o 40 mg di simvastatina da sola per le prossime 27 settimane, e in aperto somministrati Ezetrol e simvastatina (10 mg, 20 mg o 40 mg) per 20 settimane. A Settimana 6, Ezetrol co-somministrato con simvastatina (tutti i dosaggi) ha ridotto significativamente C-totale (38% vs 26%), LDL-C (49% vs 34%), Apo B (39% vs 27%), e non - HDL-C (47% vs 33%) rispetto a simvastatina (tutte le dosi) da solo. Risultati per i due gruppi di trattamento erano simili per TG e HDL-C (-17% vs -12% e + 7% vs 6%, rispettivamente). Alla settimana 33, i risultati sono stati in linea con quelli di Settimana 6 e significativamente maggiore di pazienti trattati con Ezetrol e 40 mg di simvastatina (62%) raggiunto la meta ideale NCEP AAP (& lt; 2,8 mmol / L [110 mg / dl]) per LDL-C rispetto a quelli trattati con 40 mg di simvastatina (25%). Alla settimana 53, la fine della estensione in aperto, sono stati mantenuti gli effetti sui parametri lipidici. La sicurezza e l'efficacia di Ezetrol co-somministrato con dosi di simvastatina superiore a 40 mg al giorno non sono stati studiati in pazienti pediatrici da 10 a 17 anni di età. La sicurezza e l'efficacia di Ezetrol co-somministrato con simvastatina non è stata studiata nei pazienti pediatrici & lt; 10 anni di età. L'efficacia a lungo termine della terapia con Ezetrol nei pazienti al di sotto di 17 anni di età per ridurre la morbilità e la mortalità in età adulta non è stato studiato. Prevenzione degli eventi cardiovascolari La riduzione migliorata del Outcomes: Vytorin Efficacy Internazionale Trial (IMPROVE-IT) è stato uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco,, controllo attivo di 18.144 pazienti arruolati entro 10 giorni di ospedalizzazione per sindrome coronarica acuta (ACS: o infarto miocardico acuto [ MI] o angina instabile [UA]). I pazienti avevano un C-LDL ≤125 mg / dL (≤3.2 mmol / L), al momento della presentazione con ACS se non fossero state prendendo terapia ipolipemizzante, o ≤100 mg / dL (≤2.6 mmol / L), se erano state ricevendo terapia ipolipemizzante. Tutti i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1: 1 a ricevere ezetimibe / simvastatina 10/40 mg (n = 9067) o simvastatina 40 mg (n = 9077) e seguiti per un periodo mediano di 6.0 anni. I pazienti avevano un'età media di 63,6 anni; 76% erano maschi, 84% caucasico e il 27% era diabetico. Il valore medio di LDL-C, al momento della manifestazione studio qualifica è stata di 80 mg / dL (2,1 mmol / L) per chi è in terapia ipolipemizzante (n = 6390) e 101 mg / dL (2,6 mmol / L) per coloro che non il precedente terapia ipolipemizzante (n = 11594). Prima del ricovero in ospedale per le qualifiche evento ACS, il 34% dei pazienti erano in terapia con statine. In un anno, la media di LDL-C per i pazienti che hanno continuato la terapia era 53,2 mg / dL (1,4 mmol / L) per il / gruppo simvastatina ezetimibe e 69,9 mg / dL (1,8 mmol / L) per il gruppo in monoterapia con simvastatina. I valori dei lipidi erano generalmente ottenuti per i pazienti che sono rimasti in terapia in studio. L'endpoint primario era un composito costituito da morte cardiovascolare, eventi coronarici maggiori (MCE; definiti come infarto del miocardio non fatale, angina instabile che ha richiesto il ricovero in ospedale, o qualsiasi procedura di rivascolarizzazione coronarica che si verificano almeno 30 giorni dopo l'assegnazione trattamento randomizzato) e non ictus fatale. Lo studio ha dimostrato che il trattamento con ezetimibe quando aggiunto alla simvastatina previsto beneficio incrementale nel ridurre l'endpoint primario composito di morte cardiovascolare, MCE, e ictus non fatale rispetto alla sola simvastatina (riduzione del rischio relativo del 6,4%, p = 0,016). L'endpoint primario si è verificato nel 2572 di 9067 pazienti (7 anni di Kaplan-Meier [KM] tasso di 32.72%) nel / gruppo simvastatina e ezetimibe 2742 di 9077 pazienti (di 7 anni a tasso KM 34.67%) nel gruppo simvastatina da sola. (Vedi figura 1 e tabella 1.) Questo beneficio incrementale dovrebbe essere simile con la somministrazione concomitante di altre statine dimostrato di essere efficace nel ridurre il rischio di eventi cardiovascolari. La mortalità totale è rimasto invariato in questo gruppo ad alto rischio (vedi tabella 1). C'era un beneficio complessivo per tutti i colpi; tuttavia, c'era un piccolo aumento non significativo di ictus emorragico nel gruppo ezetimibe-simvastatina confrontato con simvastatina da sola (vedi tabella 1). Il rischio di ictus emorragico per somministrazione concomitante di ezetimibe con le statine potenza superiore in studi sui risultati a lungo termine non è stata valutata. L'effetto del trattamento con ezetimibe / simvastatina è stata generalmente in linea con i risultati complessivi attraverso molti sottogruppi, tra cui sesso, età, razza, storia clinica di diabete mellito, i livelli di lipidi di base, la terapia con statine prima, ictus e ipertensione. Figura 1: Effetto di Ezetimibe / Simvastatina sul primario endpoint composito di morte cardiovascolare, maggiore coronarica Evento, o ictus non fatale Grandi eventi cardiovascolari per gruppo di trattamento in tutti i pazienti randomizzati in IMPROVE-IT un 6% sono stati titolata a ezetimibe / simvastatina 10/80 mg. b 27% sono stati titolata a simvastatina 80 mg. stima c Kaplan-Meier a 7 anni. d comprende ictus ischemico o ictus di tipo indeterminato. Prevenzione dei principali eventi vascolari nella malattia renale cronica (CKD) Lo studio della Protezione Cuore e renale (SHARP) è stato uno studio randomizzato, multi-nazionale,, controllato con placebo in doppio cieco condotto in 9438 pazienti con malattia renale cronica, un terzo dei quali erano in dialisi al basale. Un totale di 4650 pazienti sono stati assegnati a una combinazione a dose fissa di 10 mg Ezetrol con simvastatina 20 mg e 4620 a placebo, e seguiti per una media di 4,9 anni. I pazienti avevano un'età media di 62 e il 63% era di sesso maschile, il 72% caucasici, 23% diabetici e, per chi non è in dialisi, la stima velocità di filtrazione glomerulare media (eGFR) è stato 26,5 ml / min / 1,73 m 2. Non ci sono stati criteri di ingresso di lipidi. Medi di colesterolo LDL al basale era di 108 mg / dL. Dopo un anno, inclusi i pazienti non più di prendere il farmaco in studio, LDL-C è stato ridotto del 26% rispetto al placebo con simvastatina 20 mg da solo e il 38% da Ezetrol 10 mg in combinazione con simvastatina 20 mg. Il confronto primario SHARP protocollo specificato era l'analisi intention-to-treat di "eventi vascolari maggiori" (MVE, definita come infarto miocardico non fatale o morte cardiaca, ictus, o qualsiasi procedura di rivascolarizzazione) nel solo quei pazienti inizialmente randomizzati al Ezetrol in combinazione con simvastatina (n = 4193) o placebo (n = 4191) gruppi. analisi secondari comprendevano la stessa composita analizzati per l'intera coorte randomizzati (in studio di riferimento o anno 1) per Ezetrol combinata con simvastatina (n = 4650) o placebo (n = 4620) così come i componenti di questo composto. L'analisi dell'endpoint primario ha mostrato che Ezetrol combinata con simvastatina ha ridotto significativamente il rischio di eventi vascolari maggiori (749 pazienti con eventi nel gruppo placebo vs 639 nel Ezetrol combinati con gruppo simvastatina), con una riduzione del rischio relativo del 16% (p = 0.001 ). Tuttavia, questo disegno di studio non ha consentito un contributo separata del ezetimibe monocomponente di efficacia per ridurre significativamente il rischio di eventi vascolari maggiori nei pazienti con insufficienza renale cronica. I singoli componenti di MVE in tutti i pazienti randomizzati sono presentati nella Tabella 2. Ezetrol in combinazione con simvastatina ha ridotto significativamente il rischio di ictus e di qualsiasi rivascolarizzazione, con i non-significative differenze numeriche favorendo Ezetrol in combinazione con simvastatina per infarto miocardico non fatale e morte cardiaca. Maggiore vascolari Eventi per gruppo di trattamento a tutti i pazienti randomizzati in un SHARP un'analisi intention-to-treat su tutti i pazienti randomizzati a SHARP Ezetrol combinata con simvstatin o placebo sia al basale o anno 1 b MAE; definito come un composito di infarto miocardico non fatale, morte coronarica, ictus non-emorragico, o qualsiasi rivascolarizzazione La riduzione assoluta del colesterolo LDL ottenuta con Ezetrol in combinazione con simvastatina era più bassa tra i pazienti con una minore base di LDL-C (& lt; 2,5 mmol / l) e dei pazienti in dialisi al basale rispetto agli altri pazienti, e le riduzioni di rischio corrispondenti a questi due gruppi sono stati attenuati. Ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote) Un doppio cieco, randomizzato, di 12 settimane studio ha arruolato 50 pazienti con una clinico e / o la diagnosi genotipica di IF omozigote, che ricevevano atorvastatina o simvastatina (40 mg) con o senza concomitante aferesi LDL. Ezetrol co-somministrato con atorvastatina (40 o 80 mg) o simvastatina (40 o 80 mg), ha ridotto significativamente il colesterolo LDL del 15% rispetto aumentando la dose di simvastatina o atorvastatina in monoterapia da 40 a 80 mg. Omozigote sitosterolemia (Phytosterolaemia) In un doppio cieco, controllato con placebo, di 8 settimane di prova, 37 pazienti con sitosterolemia omozigote sono stati randomizzati a ricevere Ezetrol 10 mg (n = 30) o placebo (n = 7). Alcuni pazienti stavano ricevendo altri trattamenti (ad esempio, statine, resine). Ezetrol abbassato in modo significativo i due principali steroli vegetali, sitosterolo e campesterolo, del 21% e del 24% rispetto al basale, rispettivamente. Gli effetti della diminuzione sitosterolo sulla morbilità e mortalità in questa popolazione non sono noti. La Simvastatina ed Ezetimibe per il trattamento della stenosi aortica (SEAS) è stato uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, con una durata media di 4,4 anni condotto in 1873 pazienti con asintomatica stenosi aortica (AS), documentata da Doppler velocità di flusso di picco - measured aortico nell'intervallo tra 2,5 e 4,0 m / s. Solo i pazienti che sono stati considerati di non richiedere un trattamento con statine ai fini della riduzione aterosclerotica rischio di malattia cardiovascolare sono stati arruolati. I pazienti sono stati randomizzati 1: 1 a ricevere placebo o co-somministrato ezetimibe 10 mg e simvastatina 40 mg al giorno. L'endpoint primario composito era rappresentato da eventi cardiovascolari maggiori (MCE), composto da morte cardiovascolare, intervento di sostituzione della valvola aortica (AVR), insufficienza cardiaca congestizia (CHF) a seguito della progressione della AS, infarto miocardico non fatale, bypass coronarico (CABG ), intervento coronarico percutaneo (PCI), ospedalizzazione per angina instabile, ictus e nonhaemorrhagic. Gli endpoint secondari chiave erano composti di sottoinsiemi di categorie di eventi endpoint primario. Rispetto al placebo, ezetimibe / simvastatina 10/40 mg non ha ridotto significativamente il rischio di MCE. L'esito primario si è verificato in 333 pazienti (35,3%) nel / gruppo simvastatina ezetimibe e in 355 pazienti (38,2%) nel gruppo placebo (hazard ratio nel / gruppo simvastatina ezetimibe, 0.96; 95% intervallo di confidenza, 0,83-1,12; p = 0,59). sostituzione della valvola aortica è stata eseguita in 267 pazienti (28,3%) nel / gruppo simvastatina ezetimibe e in 278 pazienti (29.9%) nel gruppo placebo (hazard ratio, 1.00; 95% CI, 0,84-1,18; p = 0,97). Meno pazienti avevano ischemici eventi cardiovascolari nel gruppo ezetimibe / simvastatina (n = 148) rispetto al gruppo placebo (n = 187) (hazard ratio, 0.78; 95% CI, 0,63-0,97; p = 0,02), principalmente a causa del più piccolo numero di pazienti sottoposti a bypass coronarico. Il cancro si è verificato più frequentemente nel gruppo ezetimibe / simvastatina (105 contro 70, p = 0,01). La rilevanza clinica di questa osservazione è incerto, come nel processo SHARP più grande è il numero totale di pazienti con qualsiasi tipo di cancro incidente (438 nel ezetimibe / simvastatina rispetto a 439 del gruppo placebo) non differiva. Inoltre, nello studio IMPROVE-IT il numero totale di pazienti con qualsiasi nuovo tumore maligno (853 nel gruppo ezetimibe / simvastatina rispetto a 863 nel gruppo simvastatina) non differiva significativamente e quindi il ritrovamento di studio SEAS non poteva essere confermata da SHARP o IMPROVE-IT. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Dopo somministrazione orale, l'ezetimibe viene assorbito rapidamente ed estensivamente coniugato ad un glucuronide fenolico farmacologicamente attivo (ezetimibe-glucuronide). Valori medi delle concentrazioni plasmatiche massime (C max) si verificano entro 1 o 2 ore per ezetimibe-glucuronide e da 4 a 12 ore per ezetimibe. La biodisponibilità assoluta di ezetimibe non può essere determinata come il composto è praticamente insolubile in mezzo acquoso adatto per l'iniezione. La somministrazione concomitante di cibo (ad alto contenuto di grassi o pasti non grassi) non ha avuto effetto sulla biodisponibilità orale di ezetimibe quando somministrato come Ezetimibe compresse da 10 mg. Ezetrol può essere somministrato con o senza cibo. Ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide sono legati 99,7% e 88-92% alle proteine plasmatiche umane, rispettivamente. L'ezetimibe viene metabolizzato principalmente nell'intestino tenue e nel fegato attraverso la coniugazione a glucuronide (una reazione di fase II) con successiva escrezione biliare. metabolismo ossidativo Minimal (una reazione di fase I) è stata osservata in tutte le specie valutate. Ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide sono i principali composti droga rinvenuti nel plasma, che costituiscono circa il 10 al 20% e da 80 a 90% del totale del farmaco nel plasma, rispettivamente. Sia l'ezetimibe e ezetimibe-glucuronide sono lentamente eliminati dal plasma con evidenza di significativo ciclo enteroepatico. L'emivita di ezetimibe e ezetimibe-glucuronide è di circa 22 ore. Dopo somministrazione orale di 14 C-ezetimibe (20 mg) per soggetti umani, l'ezetimibe totale rappresentato circa il 93% della radioattività totale nel plasma. Circa il 78% e il 11% della radioattività somministrata è stata rinvenuta nelle feci e nelle urine, rispettivamente, nel corso di un periodo di raccolta di 10 giorni. Dopo 48 ore, non vi erano livelli rilevabili di radioattività nel plasma. La farmacocinetica di ezetimibe sono simili tra gli anni dei bambini ≥6 e adulti. I dati di farmacocinetica nella popolazione pediatrica & lt; 6 anni di età non sono disponibili. L'esperienza clinica in pazienti pediatrici e adolescenti include pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, HeFH o sitosterolemia. Le concentrazioni plasmatiche di ezetimibe totale sono circa 2 volte maggiore negli anziani (≥ 65 anni) rispetto ai giovani (18 e 45 anni). riduzione di LDL-C e profilo di sicurezza sono paragonabili tra i soggetti anziani e giovani trattati con Ezetrol. Pertanto, nessun aggiustamento del dosaggio è necessario nei pazienti anziani. Dopo una singola dose di 10 mg di ezetimibe, l'AUC media per l'ezetimibe totale è aumentata di circa 1,7 volte nei pazienti con insufficienza epatica lieve (Child-Pugh 5 o 6), rispetto ai soggetti sani. In una di 14 giorni, di studio a dose multipla (10 mg al giorno) in pazienti con insufficienza epatica moderata (Child-Pugh da 7 a 9), l'AUC media per l'ezetimibe totale è aumentata di circa 4 volte al giorno 1 e il giorno 14 rispetto ai soggetti sani. Nessun aggiustamento del dosaggio è necessario nei pazienti con insufficienza epatica lieve. A causa degli effetti sconosciuti dell'aumentata esposizione ad ezetimibe in pazienti con moderata o grave (punteggio di Child-Pugh & gt; 9) insufficienza epatica, Ezetrol non è raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4). Dopo una singola dose da 10 mg di ezetimibe in pazienti con malattia renale grave (n = 8; significare CrCl ≤ 30 ml / min / 1,73 m 2), l'AUC media per l'ezetimibe totale è aumentata di circa 1,5 volte, rispetto ai soggetti sani (n = 9). Questo risultato non è considerato clinicamente significativo. Nessun aggiustamento del dosaggio è necessario nei pazienti con insufficienza renale. Un ulteriore paziente in questo studio (post trapianto del rene e la ricezione di farmaci multipli, tra cui ciclosporina) ha avuto un 12 volte maggiore esposizione a ezetimibe totale. Le concentrazioni plasmatiche di ezetimibe totale sono leggermente superiori (circa il 20%) nelle donne che negli uomini. riduzione di LDL-C e profilo di sicurezza sono paragonabili fra uomini e donne trattati con Ezetrol. Pertanto, nessun aggiustamento del dosaggio è necessario sulla base del genere. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Gli studi sugli animali sulla tossicità cronica di ezetimibe non hanno identificato organi bersaglio per gli effetti tossici. In cani trattati per quattro settimane con ezetimibe (≥ 0,03 mg / kg / giorno) la concentrazione di colesterolo nella bile è aumentata di un fattore di 2.5 a 3.5. Tuttavia, in uno studio di un anno cani trattati con dosi fino a 300 mg / kg / die non sono stati osservati aumentati incidenza di colelitiasi o altri effetti epatobiliare. Il significato di questi dati per gli esseri umani non è noto. Un rischio litogenesi associato all'uso terapeutico di Ezetrol non può essere esclusa. In co-somministrazione studi con ezetimibe e statine gli effetti tossici osservati sono stati essenzialmente quelli tipicamente associati con le statine. Alcuni degli effetti tossici erano più pronunciati di quelli osservati durante il trattamento con statine da solo. Ciò è attribuito alla interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche nella terapia co-somministrazione. Non ci sono tali interazioni si sono verificate negli studi clinici. Miopatie verificati soltanto in ratti dopo esposizione a dosi che erano più volte maggiore della dose terapeutica nell'uomo (circa 20 volte il livello di AUC per le statine e 500 a 2000 volte il livello di AUC dei metaboliti attivi). In una serie di in vivo ed in vitro l'ezetimibe, somministrato da solo o co-somministrato con le statine, non ha mostrato potenziale genotossico. test di carcinogenicità a lungo termine su ezetimibe sono risultati negativi. L'ezetimibe non ha avuto effetti sulla fertilità dei ratti maschi o femmine, né era risultato essere teratogeno nel ratto e nel coniglio, né pregiudica lo sviluppo prenatale o postnatale. L'ezetimibe ha attraversato la barriera placentare in ratte gravide e conigli dato dosi multiple di 1000 mg / kg / die. La co-somministrazione di ezetimibe e statine non è risultato teratogeno nei ratti. Nei conigli in stato di gravidanza è stato osservato un piccolo numero di deformità scheletriche (toraciche fuso e vertebre caudali, ridotto numero di vertebre caudali). La co-somministrazione di ezetimibe con lovastatina ha provocato effetti embrioletali. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Non conservare a temperatura superiore ai 30 ° C. Blister: Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dall'umidità. Bottiglie: Tenere il flacone ben chiuso per tenerlo al riparo dall'umidità. 6.5 Natura e contenuto della confezione Unità dose vesciche pelabili di policlorotrifluoroetilene chiaro / PVC sigillati per rivestito in vinile di alluminio fissati su carta e poliestere in confezioni da 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100, o 300 compresse. blister push-through di policlorotrifluoroetilene chiaro / PVC sigillati per alluminio rivestito in vinile in confezioni da 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 90, 98, 100 o 300 compresse. monodose spingere-attraverso bolle di chiara policlorotrifluoroetilene / PVC rivestito in alluminio in confezioni da 50, 100 o 300 compresse. bottiglie in HDPE con tappo in polipropilene, contenenti 100 compresse. Non tutte le confezioni possono essere commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Nessun requisito speciale. titolare dell'autorizzazione 7. Marketing
No comments:
Post a Comment